6月1日“國際兒童節”前夕，英國倫敦伊芙莉娜兒童醫院傳出消息，亞瑟於一周前，在該院靜脈注射基因藥物索伐瑞韋，目前狀況良好。英國某諮詢公司2019年發佈的一篇孤兒藥商業模式研報提到：“全球孤兒藥市場每年增長約8…
原標題：一針1623萬元，基因藥物改寫5月大嬰兒命運！
來源：醫學界 撰文 | 燕小六
出生僅5個月的亞瑟·摩根（Arthur Morgan）被英國多家媒體冠以“第一”：英國首個接受“天價藥”治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的嬰兒。
圖片說明：亞瑟·摩根（Arthur Morgan）/BBC
6月1日“國際兒童節”前夕，英國倫敦伊芙莉娜兒童醫院傳出消息，亞瑟於一周前，在該院靜脈注射基因藥物索伐瑞韋，目前狀況良好。
索伐瑞韋被譽爲“製藥史上單價最貴藥物”。英國每支售價達179萬英鎊，約合人民幣1623萬元。
2021年3月，該藥獲批納入英國國家醫療服務體系（NHS），由醫保支付，用於1歲以下、運動神經元存活基因1（SMN1）突變的SMA患者。NHS表示，與藥物製造商諾華公司達成“具有里程碑意義的協議折扣”。具體數額並未對外公佈，但“是對納稅人公平的價格”。
“醫生說，他已經出現一些永久性神經元損傷。我們不知道未來會發生什麼，但會盡最大努力、爲他提供一切。”亞瑟的父親里斯·摩根（Reece Morgan）告訴BBC。
圖片說明：亞瑟·摩根和父親里斯·摩根（Reece Morgan，右）合影。/BBC
SMA 1型：不治療，活不過兩歲
亞瑟出生於2020年12月，是個早產兒。在養育過程中，父母發現其手臂和腿無力，無法自主活動。2021年5月初，亞瑟被確診患有SMA 1型。
《脊髓性肌萎縮症的臨牀實踐指南》顯示，SMA是最常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳病之一，由SMN1突變所致，臨牀表現爲進行性、對稱性、以肢體近端爲主的肌無力和肌萎縮。
根據發病時間與臨牀表型，SMA分爲4種亞型。其中，出生至出生後6個月內發病的SMA 1型，是最常見、最嚴重的類型，患兒通常於出生後兩年內死亡，死因是呼吸衰竭。
2型於出生後6-18個月發病，是青春期死亡的常見原因。
3型於出生18個月後發病。患兒在發病早期可獨立行走，但可能會出現反覆跌倒和上下樓困難。隨着年齡增長，將逐漸喪失行走的能力。
4型爲成人型，常於二三十歲後發病，患者僅有輕微運動障礙，呼吸系統不受影響。3型和4型患者的壽命正常。
SMA的新生兒發病率爲1/10000-1/6000。“國際罕見病日”將其列爲罕見病的一種。有數據估計，SMN1突變基因的人羣攜帶率約爲1/72-1/47，具有種族差異性。中國大陸地區尚無大規模研究數據，估計其人羣攜帶率爲1/83-1/42。若夫妻都攜帶，其子女成爲攜帶者的機率爲1/2，發病機率是1/4。若夫婦一方爲攜帶者，其子女有50%的可能性、亦成爲攜帶者。
“嬰兒期被診斷患有SMA，是一件可怕的事。未經治療的患兒生命極短。一旦發病，他們會逐漸無法擡頭、坐立或翻滾，難以吞嚥和呼吸，需要24小時護理。”傑裏·曼德爾說。他是美國俄亥俄州國家兒童醫院阿比蓋爾·韋克斯納研究所基因治療中心首席研究員。該中心曾參與索伐瑞韋的臨牀研究。
有了兩種藥，都是“天價”
英國英格蘭地區有4所NHS下屬醫療中心，提供索伐瑞韋治療。亞瑟所在的倫敦伊芙莉娜兒童醫院是其中之一。
該院兒科神經病學顧問伊麗莎白·賴格告訴BBC，SMA治療干預啓動越早，效果越好。但過去幾十年，醫院“無藥可用”，SMA患兒的預期壽命非常短。“現在，許多兒童經過治療，能自主坐下、翻滾、爬行、玩耍。有些孩子甚至能走路了。”
資料顯示，索伐瑞韋是全球首個治療SMA的基因療法。它將人類SMN1基因的功能拷貝，搭載於腺病毒載體，通過靜脈注射進入人體，針對性遞送到運動神經元細胞中，使SMN蛋白在兒童運動神經元中表達，從而改善肌肉運動和功能，延長生存期。該藥只需注射1次。
2019年4月16日，索伐瑞韋3期臨牀數據發佈。截至2018年9月7日，21名參試患兒無事件存活；7名用藥患者中，有6人達到10.5個月或更大年齡。“事件”是指死亡，或連續14天、每天至少16小時通氣支持。時針再往前，2017年《新英格蘭醫學雜誌》發文稱，參與1期臨牀的全部15名患兒都活過了兩歲。
2019年5月24日，索伐瑞韋獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，用於治療2歲以下、SMN1出現雙等位基因突變的SMA患者。
時任FDA局長的奈德·夏普萊斯表示，這打破SMA治療“唯一藥”局面，是基因和細胞療法轉化的又一里程碑。
早在2016年12月，FDA批准全球首款SMA治療藥物諾西那生鈉上市。這終結了SMA無藥可用的困境。2019年2月，諾西那生鈉獲批在中國上市。其製造商渤健公司稱，該藥獲得國家藥品監督管理局批准，是基於超過300位包括嬰兒期發病和遲發SMA患者參與的臨牀研究數據，用於治療5q脊髓性肌萎縮症（5q-SMA）。
諾華2020年財報稱，索伐瑞韋已在37個國家獲批，治療超800例患兒。2020年是其上市後的首個完整財務年度，實現9.2億美元銷售收入，漲幅達150%。
截至2018年12月31日，全球有6600餘名SMA患者使用諾西那生鈉治療。其2019年銷售額增長至21億美元。
2021年3月，美國藥品價格跟蹤網站GoodRx公佈十大最貴藥物榜單。索伐瑞韋以每支212.5萬美元，高居榜首。
諾西那生鈉在美國上市時，也曾被稱爲“天價”：每次注射約需12.5萬美元。根據說明書顯示，該藥需鞘內注射給藥。以4劑量開始治療，其中前3個劑量需每隔14天使用1次，第4次劑量在第3次給藥後30天使用。此後，每4個月注射1次維持劑量。這意味着，該藥第一年花費約爲75萬美元，此後每年花費約爲37.5萬美元。
“孤兒藥”定價普遍高昂？
盤點近年“全球最貴藥物榜單”會發現，相關榜單多年來呈現出罕見病藥物爲主、新型抗癌藥爲輔的格局。
英國某諮詢公司2019年發佈的一篇孤兒藥商業模式研報提到：“全球孤兒藥市場每年增長約8%（從790億美元至1140億美元），主要原因是嚴重或危及生命疾病的預後藥物需求巨大，而競爭的缺乏又導致了價格高昂。”“孤兒藥”是指用於預防、治療和診斷罕見病的藥物。
對於索伐瑞韋的定價策略，“知識分子”援引諾華官網解釋稱：約爲SMA標準治療10年總花費450萬美元的50%。
“對於患者和整個醫療系統而言，當前定價與這些兒童及其家庭的利益更加一致，這是一個積極的結果。”美國波士頓臨牀與經濟評論研究所主席斯蒂文·皮爾森在一份聲明中表示。
諾西那生鈉注射液在中國市場的單支價格，爲人民幣69.97萬元人民幣，相比最早上市的美國已有不少降幅。
但這兩個藥物躋身全球頂尖的定價，遭到多方質疑，被指遠超普通家庭的經濟承受能力，對醫療保險或政府機構也是巨大的經濟壓力。
“知識分子”於2019年發文指出，上述兩藥屬“孤兒藥”。這一市場很小，藥企一般不願投入資源進行研發，使得相關疾病治療舉步維艱。
1983年，美國國會通過《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act），給予研發藥企衆多優惠政策，其中包括自由定價權。這極大促進孤兒藥的研發，也使其定價達到前所未有的“高度”。比如，Aegerion公司研發的Myalept，是一款用於治療全身性脂肪營養不良的孤兒藥。患者每月約使用10劑，每劑標價4632美元，即每月治療費用爲46320美元。而治療肝豆狀核變性病的Cuprimine膠囊，每粒標價260多美元，需終身服用。
此外，多數藥物在專利過期後會迎來大量仿製，使得藥物價格急劇降低。但孤兒藥的使用人羣過於狹窄，仿製廠商有限，甚至鮮有廠商願意仿製。這亦使其價格居高不下。
爲提升索伐瑞韋可支付性和可及性，製藥企業和各國政府都在想辦法。
諾華公司推出“分期付款”策略，允許患者家庭分5年付清藥費。另外，付費基於治療結果，如沒有效果可減免費用。
彭博社專欄作家馬克思·尼森評論認爲，基因治療正處於爆發前夜，將要上市的數十種基因治療很可能將索伐瑞韋作爲參考來制定價格。這對各國捉襟見肘的醫保系統而言，或是新的挑戰。
資料來源：
1.‘Gene therapy is a game changer for our son'. BBC
to use world's most expensive drug to treat spinal muscular atrophy. The Guardian
becomes first in UK to have £1.8m per dose NHS drug to save his life. Mirror
-month-old baby becomes first NHS patient to receive drug for genetic condition. sky news
le-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. New England Journal of Medicine. 2017, 377(18): 1713-1722.
7.“天價藥”210萬美元一劑 貴在哪？. 北京青年報
8.一次性治療超1460萬元：天價藥的邏輯與挑戰. 知識分子
10.諾華旗下AveXis公司Zolgensma®獲美國FDA批准，成爲針對脊髓性肌萎縮症（SMA）兒童患者的首個且唯一基因療法. NOVARTIS
11.諾西那生鈉注射液在中國獲批 成爲治療脊髓性肌萎縮症藥物. 美通社
來源：醫學界 責編：李珊珊 校對：臧恆佳 製版：舒茜
